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故事從一個奴隸主與一個奴隸販子的討價還價中開始。
湯姆從小就被奴隸主灌輸敬畏上帝，逆來順受，忠順于主人這類基督教說教，即使主人要賣他來抵債，也沒有怨言，甘愿聽從主人擺布。他被轉賣到新奧爾良，成了奴隸販子海利的奴隸。在一次溺水事故中，湯姆救了一個奴隸主的小女兒伊娃的命，孩子的父親圣·克萊從海利手中將湯姆買過來，當了家仆，為主人家趕馬車。日久，湯姆與伊娃建立了感情。不久小女孩突然病死，圣·克萊根據小女兒生前愿望，決定將湯姆和其他黑奴解放。可是還沒有來得及辦妥解放湯姆和其他奴隸，圣·克萊在一次意外事故中死亡。圣·克萊的妻子沒有解放湯姆和其他黑奴，而將他們送到黑奴拍賣市場。此后，湯姆落到了一個極端兇殘的“紅河”種植場奴隸主萊格利手中。萊格利把黑奴當作“會說話的牲口”，任意鞭打，橫加私刑。湯姆忍受著非人的折磨，仍然沒有想到要為自己找一條生路，而是默默地奉行著做一個“會說話的人”的原則。這個種植場的兩個女奴為求生，決定逃跑，她們躲藏起來。萊格利懷疑湯姆幫助她們逃走，把湯姆綁起來，鞭打得皮開肉綻，死去活來。但是湯姆最后表現出了從未有過的反抗，什么都沒有說。在湯姆奄奄一息的時候，雖然他過去的主人，第一次賣掉他的奴隸主的兒子喬治·謝爾比趕來，但是湯姆已經無法領受小主人遲來的援手，遍體鱗傷地離開了人世。
莫道好人被天拋！人間樂園稀少，潦倒塵埃苦斷腸，受盡凌辱把命喪！須知悲慘歲月辛酸淚，上帝牢牢記心內；天國悠悠萬年福，盡償兒女塵世苦。
無論人們以何等隆重的儀式把他奉獻在奴隸制度的神壇上，當他一旦踏上神圣的英國國土時，那神壇就會倒塌下來，化為塵土；他就會隨著全世界不可抗拒的解放潮流獲得拯救、新生和自由。和湯姆第一次被賣掉的還有一個黑白混血種女奴伊麗莎的兒子哈利。伊麗莎不是一個俯首貼耳、死心塌地地聽從主人擺布的奴隸。在她偶然聽到主人要賣掉湯姆和自己的兒子哈利后，就連夜帶著自己的兒子在黑奴販子的追捕下跳下浮冰密布的俄亥俄河，逃到自由州，再往加拿大逃奔。她丈夫喬治·哈里斯是附近種植場的奴隸，也伺機逃跑，與妻子會合，帶著孩子，歷經艱險，終于在廢奴派組織的幫助下，成功地抵達加拿大。
枯燥乏味、牛馬不如的生活吞噬著人們的靈魂。男人變得煩躁，女人變得虛弱。現實引起黑奴的不滿，凱茜按捺不住內心的痛苦，趁機逃跑。第一次她邀約湯姆，湯姆不走反而衷心勸她別走，于是她沒走。但她是不會屈服的，她再次等待機會。她小心翼翼地準備著食物和衣物，邀約上愛彌琳逃走了。最終她們逃出了魔鬼的手掌，奔向了自由的彼岸。
可憐的湯姆啊，難道順從的毒汁真的滲透進了你的血液？此刻，除了有限的憐憫，我只想保持沉默。
唯唯諾諾，仰人鼻息，畢恭畢敬……為什么我們不敢在弱勢的情況下想過反抗甚至簡單的拒絕？我絕不做任命運擺弄的玩偶！
學會說NO，敢于說NO吧，將自己變成一匹如齊秦唱的北方的狼，而不再只是《伊索寓言》里一只可憐的小羊。
我可恨的湯姆，你說呢？
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